Leonard e Sheldon são dois físicos brilhantes, no estilo "mentes brilhantes", que entendem como o universo funciona. Mas nada dessa genialidade os ajuda a interagir com as pessoas, especialmente com as mulheres. Tudo começa a mudar quando uma garota bonita e de espírito livre chamada Penny se muda para o lado deles. Sheldon, colega de quarto de Leonard, está contente jogando "Klingon Boggle" com seus amigos socialmente disfuncionais, os cientistas Wolowitz e Koothrappali. No entanto, Leonard vê em Penny um novo universo de possibilidades... Incluindo amor.